Kể từ khi đi vào hoạt động, Đường Sách TP.HCM không chỉ có các hoạt động liên quan đến sách nhằm góp phần lan tỏa văn hóa đọc mà còn là nơi diễn ra các sự kiện trưng bày, triển lãm; hoạt động biểu diễn - nghệ thuật; hoạt động phát triển văn hoá đọc và chuỗi các hoạt động tương tác khác. Theo thống kê, sau 5 năm, Đường Sách đón khoảng 11,5 triệu lượt khách, tổng doanh thu của các đơn vị có gian hàng đạt được 181 tỷ đồng; với hơn 3,5 triệu bản sách được bán ra, trong đó có hơn 57.000 tựa sách mới, tại Đường Sách cũng đã diễn ra 1.194 sự kiện.
Từ năm 2016-2019, hoạt động kinh doanh của các đơn vị tại Đường Sách tăng trưởng đều, doanh thu trung bình tăng 10 -15%. Tuy nhiên, đến năm 2020, vì dịch COVID-19 ảnh hưởng, doanh thu (so với năm 2019) giảm 28%, số bản sách giảm 37%, số tựa sách mới giảm 40%, lượt khách tới Đường Sách giảm 42%.
Tại buổi tổng kết 5 năm hoạt động Đường Sách, tiến sĩ Quách Thu Nguyệt, nguyên Giám đốc NXB Trẻ bày tỏ trăn trở về “hình hài” của Đường Sách TPHCM sau 5, 10 năm nữa và xa hơn. Cách ứng xử đúng đắn, theo tiến sĩ Quách Thu Nguyệt phải tránh hoạt động thương mại hoá. “Không thể biến Đường Sách thành nơi kinh doanh đơn thuần mà phải trở thành điểm "buôn có bạn, bán có phường". Đường Sách phải là một không gian văn hóa, không chỉ trong 5-10 năm mà còn nhìn về một chặng dài xa hơn nữa. Không gian này rồi sẽ trở thành di sản văn hóa của thành phố” - tiến sĩ Quách Thu Nguyệt chia sẻ. Ý kiến này của Tiến sĩ Quách Thu Nguyệt nhận được nhiều sự tán đồng.
Bên cạnh những khó khăn tồn tại trong 5 năm qua như khu vực giữ xe còn giới hạn, nhà vệ sinh chưa đủ đáp ứng nhu cầu... vấn đề ứng dụng thêm công nghệ thông tin trong quá tình quản lý, quảng bá Đường Sách cũng được nêu để những nhà quản lý tìm cách cải thiện, sử dụng hiệu quả hơn.
Kỷ niệm 5 năm, Đường Sách TP.HCM tổ chức nhiều hoạt động ý nghĩa như: Nhìn lại chặng đường 5 năm; Triển lãm hình ảnh, trình chiếu tư liệu liên quan đến các hoạt động tại Đường sách; mở sân chơi văn hoá, giới thiệu nghệ thuật truyền thống; giao lưu Sách và kiến trúc; giao lưu, giới thiệu 4 tác phẩm chủ đề Lang thang phố thị của KTS Nguyễn Ngọc Dũng; giao lưu, ra mắt Trăng mật với bản thân của tác giả Lý Thành Cơ; tổ chức sân chơi tương tác...